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生物类似药非临床研究的目的是在完整药学比对研究的基础上，进一步证明候选药质量特征与参照药的相似性，以支持其有效性、安全性和质量可控。由于参照药的有效性和安全性已被充分研究，在评估候选药与参照药的相似性时应重点关注候选药与参照药的差异，并评估两者的差异是否影响安全性和有效性的相似性评价，而不应孤立地说明候选药的安全性和有效性。

欧洲药品管理局（EMA）、世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）、韩国食品药品安全部（MFDS）和中国国家药品监督管理局（NMPA）针对生物类似药开发颁布了相关指导原则。这些指导原则对生物类似药是否需要开展整体动物试验及需开展的整体动物试验类型有不同要求（详见表）。

EMA和WHO的指导原则认为，如果药学分析、体外药效学和毒理学比对试验结果证明候选药与参照药高度相似，且未发现开展候选药临床试验存在风险，则动物比对试验是不必要的。FDA指导原则要求生物类似药开展动物PD和PK（含免疫原性）比对试验，这与EMA和WHO的指导原则有差异，但随着生物类似药审评和审批经验的积累，FDA对生物类似药动物PD（药效学）、PK（药代动力学）和毒性（含免疫原性）比对试验的要求已趋同于EMA和WHO。MFDS指导原则要求生物类似药开展动物比对试验（含PD、PK、毒性评价和免疫原性）。NMPA指导原则认为，如果药学分析比对试验显示候选药和参照药无差异或有很小差异，可仅开展体外PD、PK和免疫原性比对试验；对体外PD、PK和免疫原性试验结果不能判定候选药和参照药相似的，应进一步开展体内药效和毒性的比对试验。

综合考虑上述的生物类似药开发指导原则，生物类似药非临床研究的基本原则如下：第一，在启动临床试验前，生物类似药需开展非临床比对研究。第二，生物类似药的非临床比对研究应采用逐步递进的方式。首先进行体外药效比对试验，应全面比较与药物作用机制相关的药物生物活性和功能活性，如果体外药效比对试验结果显示仍存在影响候选药和参照药有效性和安全性相似性评价的不确定因素，则评估整体动物试验是否可有效评价上述不确定因素，综合以上评估最终确定是否需要开展整体动物试验及需开展的体内动物试验的类型和检测指标，如PK、PD、免疫原性和(或)安全性评价。如果候选药已在别的申报地开展临床试验并有充足的临床安全性数据，则不需开展动物毒性试验以获得药物安全性数据，除非需动物毒性试验来说明特定的产品质量问题。第三，开展非临床比对研究时，应选择敏感的技术和方法并设计有针对性的比对试验以有效评价候选药和参照药的相似性。

非临床比对试验应采用在候选药拟申报地上市的参照药。若候选药拟有多个申报地，体外非临床研究应按监管机构要求包括拟申报地的参照药，体内非临床研究可以考虑某一地的参照药，使用体外相似性数据桥接体内非临床的相似性。候选药应为生产工艺确定后生产的产品或者其活性成分，最好为商业化工艺生产的产品。对工艺、规模或产地等发生改变的候选药，应当评估这些改变对产品质量的影响及是否需重新进行非临床比对试验研究。

体外药效比对试验应测试多批次的候选药和参照药，候选药和参照药的批次间质量属性和试验的变异性将影响试验中需测试的药物批次数量，测试的药物批次数量应足够说明候选药和参照药的相似性或差异性。体外药效比对试验通常引用质量分析中生物活性比对试验数据，而FDA建议质量分析比对试验中参照药批次至少为10批，候选药的批次至少为6~10批。整体动物比对试验可仅使用1批候选药和参照药。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）